*仅供医学专业人士阅读参考
年轻孕妇肿瘤标志物AFP异常升高，基因检测揪出罕见真凶！
整理 | Sonia
在肿瘤内科查房时，我第一次见到了S女士（化名）——她26岁，孕36周，本该轻抚孕肚期待新生，此刻却因每一次呼吸而眉头紧锁。胸部CT揭示的17cm巨大肿块，将她拖入生死漩涡。极度异常的肿瘤标志物AFP（>18000µg/L！）将诊断指向常见方向，却险些掩盖了真正的罕见元凶——一个连胎盘都未能幸免的“幽灵杀手”。这是一场惊心动魄的诊断突围战，也是一位母亲以生命为代价留给医学的深刻警示。
年轻孕妇呼吸困难，胸部CT发现巨大肿块
今天是我作为实习医生轮转肿瘤内科跟随带教老师查房的第一天，转入第一间病房，我看到一个年轻的孕妇，她的肚子很大，看上去已进入孕晚期，虚弱地靠在床头，每一次呼吸都显得费力而短促，眉头紧锁，手指下意识地按压在上腹部。
伴随着疑惑，我翻开她的病历：“26岁，孕36周，呼吸困难、干咳伴上腹痛7天。” 带教老师迅速评估后，语气凝重地对家属说：“情况非常危急，巨大的胸腔肿块和积液严重压迫心肺。我们必须立刻请产科会诊，终止妊娠是抢救母亲的第一步。” 空气瞬间凝固，家属眼中满是震惊与无措。
回到办公室，我调出她的检查结果：
血生化：甲胎蛋白（AFP）：18757µg/L↑（参考范围：0-6µg/L）
HCG：79U/L↑
CA-125：103U/mL↑（参考范围：0-35U/mL）
CA19-9、CA15-3未见明显异常。
胸部X线：右胸体积增大，纵隔左偏移，胸腔积液> 1.2L。
胸、腹、头部CT：右胸部17.0cm肿块，累及右肺、胸膜、纵隔、心包，纵隔左移，伴双侧肺结节，伴肝脏和椎体转移（图1）。未发现颅内转移。
图1：患者胸部CT影像
划到入院病历最后，初步临床诊断写着“胸部占位：纵隔生殖细胞肿瘤（GCT）？”。
第二天，在产科团队的护航下，S女士顺产一名健康的男婴（36周）。 新生命的啼哭短暂地冲散了阴霾，但所有人都清楚，母亲体内的“庞然大物”才是真正的生死考验。
活检取材病理诊断惹困惑，基因检测助力罕见肿瘤明确诊断
随后，老师们为患者进行了纵隔镜手术活检。
术中冷冻病理：肿瘤由具有较高核质比和广泛坏死的乳腺异常细胞组成（图2）。
结合患者的年龄、高血清AFP和组织形态学，术中主要考虑的诊断可能有：
非精原细胞瘤型生殖细胞肿瘤、含无性细胞瘤成分的混合型生殖细胞肿瘤、SMARCA4缺陷型肿瘤、淋巴瘤。
图2：术中冰冻病理切片：未分化的区域，由原始肿瘤细胞组成，具有局灶性阳性AFP染色
术后石蜡病理：原始单形性肿瘤细胞中同时存在黏附性肿瘤细胞区及局灶性鳞状分化（图3）。免疫组化结果：
图3：术后石蜡病理切片：具有P40和CK5/6阳性（插图）鳞状分化的区域。
仅就免疫组化结果来看，血清AFP升高、组织学发现鳞状分化、局灶AFP染色阳性及glypican-3阳性细胞支持了GCT诊断，但GCT核心标记（SALL4/OCT3/4）和β-hCG的阴性结果又为GCT的诊断打上了问号。更令人意外的是，切片中惊现鳞状分化的“孤岛”——p40、p63、CK5/6在这些区域强阳性（图3）。这预示着诊断可能走上了歧路。难道，我们被AFP这个“路标”误导了？
面对如此棘手的矛盾，常规诊断手段已力不从心。老师们决定向分子检测寻求答案——这是照亮罕见肿瘤迷雾的最后一道强光。因此，进一步进行了罕见肿瘤的检测：
细胞伴睾丸核蛋白（NUT）核染色呈阳性，并呈现特征性的核点状模式（图4左）。经荧光原位杂交（FISH）检测证实存在NUT-BRD4融合基因（图4右）。
图4：左：IHC证实细胞NUT核染色呈阳性；右：FISH证实存在NUT-BRD4融合基因
此外，由于患者妊娠过程复杂且并发转移性癌，胎盘组织也送病理评估。镜下检查显示胎盘符合足月妊娠表现。在胎盘实质中发现多个直径0.2-0.5cm的微小肿瘤结节，这些肿瘤细胞同样呈现NUT阳性（图5）。
图5：胎盘中发现NUT+的转移肿瘤细胞
最终诊断：肺原发性NUT癌。
鏖战与长别：母爱终章与新生希望
诊断明确后，整个病房内都充满了压抑的气息。我们都明白，NUT癌的预后极差，这对于一个刚刚孕育了新生命的年轻母亲来说，未免是个太过残忍的消息。
经过讨论，老师们为患者制定了顺铂-依托泊苷化疗方案，但遗憾的是患者对化疗没有应答。尽管血清AFP从18757µg/L降至5307µg/L，影像学检查显示肿瘤未缩小。随后出现发热性中性粒细胞减少症、念珠菌血症、感染性休克及急性肾损伤等并发症，导致她的病情持续恶化。
随后又尝试帕博利珠单抗进行免疫治疗，仍无应答。
肿瘤疯狂进展，彻底堵死了她的右主支气管。持续的窒息性低氧，让每一秒都成为煎熬。为了缓解这极致的痛苦，放疗团队实施了姑息性放疗，只为争取一丝喘息。
入院50天后，在姑息关怀病房的静谧中，S女士永远地离开了。她最终未能拥抱自己用生命换来的孩子。
万幸的是，儿科团队持续追踪着那个健康出生的男婴。 今年，当我又回到肿瘤内科，老师告诉我：“那个宝宝，已经2岁了，活泼健康，没有被癌症波及。” 这个消息，像穿透厚重阴云的一缕阳光，带来一丝苦涩的慰藉。
实习体会：生化与病理“分割”时，罕见肿瘤的诊断不容忽视
这位勇敢抗癌的母亲，和这段抽丝剥茧般的罕见肿瘤诊断学习经历，像一记重锤敲在我这个初入临床的实习医生心上。
在诊疗过程的初期，由于患者AFP的显著升高，GCT成为诊断的首要怀疑对象。
AFP是一种糖蛋白，其正常来源主要为卵黄囊和胎肝，孕妇因为胎儿产生的大量AFP的原因其血清AFP也会增高，到7-8月孕妇母血中甲胎蛋白量达到最高峰并相对稳定，但应低400μg/L。此外，AFP还常被作为一种肿瘤标记物，在肝细胞癌、非精原细胞瘤型GCT中经常升高，并可能引起临床诊断挑战。
NUT癌是一种由NUT融合癌蛋白驱动的高度侵袭性恶性肿瘤，起源于肺部、头颈部，极少发生在其他部位。预后极差。
在本例中，NUT癌与GCT的鉴别是诊断过程中的最大挑战。
大多数已发表的NUT癌病例都报告了AFP的轻度增加，但是，此病例显示超高的AFP水平（18757µg/l）且不能用妊娠状况来解释。与以前的研究相反，在此案例中，肿瘤细胞表现出免疫组化AFP（+），在这种情况下，AFP产生肿瘤细胞的肿瘤负担很高，是血清AFP水平极高的可能原因。
在鉴别诊断中，在组织表现上，NUT癌常有核质比失调特征，约有35％的病例具有鳞状分化的特征。在本例中，活检手术仅对肿瘤的未分化成分进行了取样，获得样本的成分与多种肿瘤类型存在共性，因此，对这种纵隔肿瘤的充分取样将有助于正确诊断。
此外，免疫组化和基因检测对NUT癌诊断的作用不容忽视。用NUT蛋白特异性抗体进行免疫染色对于确定正确诊断至关重要（100％特异性和87％的敏感性），超过50％的核阳性是基于WHO肿瘤分类的NUT癌的诊断标准。采用NUT膜蛋白-1断裂分离探针的荧光原位杂交（FISH）检测虽非诊断必需，但可确认并识别融合伴侣基因，这些基因对临床病程具有预后意义。
小 结
她走了，未能听到孩子叫一声“妈妈”。但那个健康成长的2岁男孩，是她生命最后的、也是最珍贵的馈赠。医学的进步，常常伴随着这样的遗憾与微光。如果每个“为什么偏偏是她/他”的叹息，都能转化为对罕见肿瘤认知的一寸微光，或许黑暗就永远追不上希望。
人物、时间、经历改编自参考文献：
Lai JK, Panasci L, Patey NG, Wang H. Placental metastasis from maternal NUT carcinoma: diagnostic pitfalls and challenges. BMJ Case Rep. 2024;17(4):e259538. Published 2024 Apr 2. doi:10.1136/bcr-2023-259538
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责任编辑：叶子
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